Zagadka selektywnego utleniania wiązań węgiel-wodór rozwiązana

Rozwiązano zagadkę dotyczącą tego, w jaki sposób enzymy cytochromu P450 generują produkty pośrednie wymagane do utlenienie odpornych wiązań węgiel-wodór, równocześnie pozostawiając bez uszkodzeń delikatną strukturę białka. Opisany mechanizm pozwala na lepsze projektowanie katalizatorów opartych na białkach.

Enzymy cytochromu P450 przetwarzają ok. 75 proc. znanych leków i są uważane za biologiczne aktywatory wiązań C-H. Enzymy te aktywują tlen w utlenianiu wiązań C-H w żelazowych centrach hem i używają do tego bogatego w elektrony hemu z ligandami tiolowymi. Zaskoczyło to naukowców, którzy spodziewali się, że w pierwszej kolejności utlenianiu powinny ulegać pozostałości aminokwasów w strukturze białka, a dopiero w drugiej powinna zachodzić aktywacja wiązań węgiel-wodór.

Michael Green wraz ze współpracownikami z Penn State University odkryli, że ligandy tiolowe są odpowiedzialne za wygaszanie utleniania aminokwasów. Ligand tiolanowy kontroluje reaktywność kompleksu enzymu żelazowego, który selektywnie chroni aminokwasy przed utlenianiem i rónocześnie aktywuje wiązania C-H. Produktem pośrednim w katalizie P450 jest wysoce reaktywna tzw. Cząsteczka I, która odrywa wodór z enzymu i tworzy hydroksylowy komplex żelaza (IV) (Cząsteczkę II) i rodnik enzymu. Powstałe molekuły ulegają rekombinacji do produktu hydroksylowanego i enzymu żelazowego.

Naukowcy stwierdzili, że białko unika uszkodzenia dzięki temu, że ligandy tiolanowe przekazują elektron Cząsteczce I, co zmniejsza potencjał redukcyjny i zmniejsza wpływ sił prowadzących do utlenienia struktury białka. Jednak, jak twierdzi Green, wysokie pKa kompleksu żelaza (IV), czyli Cząsteczki II, oznacza, że nadal wysokie jest prawdopodobieństwo aktywacji wiązań C-H.

(pj)