Badania kinetyczne reakcji częściowej redukcji i koniugacji w syntezie koniugatu przeciwciało-lek (A

Wykorzystanie modeli Dynochem do maksymalizacji wydajności pożądanych gatunków
Częściowa redukcja natywnych międzyłańcuchowych wiązań disiarczkowych przeciwciał i kowalencyjne sprzęganie powstałych cysteinowych grup tiolowych z silnymi małocząsteczkowymi środkami terapeutycznymi za pomocą łączników skutkuje heterogeniczną mieszaniną koniugatów przeciwciało-lek (ADC). Ponieważ koniugaty te mają różną liczbę cząsteczek łącznika dołączonych w różnych pozycjach przeciwciał, mieszanina ta ma niejednolite właściwości farmakologiczne, stabilność i indeks terapeutyczny (TI).

Aby lepiej zrozumieć proces syntezy ADC, który skutkuje różnymi stosunkami leku do przeciwciała (DAR), przeprowadzono badania kinetyczne reakcji częściowej redukcji i koniugacji. Stwierdzono, że badane reakcje częściowej redukcji są powolne w porównaniu z reakcjami koniugacji i są etapami ograniczającymi szybkość w procesach syntezy ADC. Ponadto zaobserwowano, że po rozerwaniu jednego wiązania disiarczkowego na łańcuchach ciężkich przez czynnik redukujący, pozostałe wiązania disiarczkowe na łańcuchach ciężkich przeciwciała są korzystnie redukowane.

Spowodowało to znaczne różnice w szybkości redukcji izomerów pozycyjnych, które mają taką samą liczbę zredukowanych tioli cysteinowych, ale w różnych pozycjach. Powoduje to szeroki rozkład produktów podczas reakcji częściowej redukcji. Modele kinetyczne zostały opracowane w celu przewidywania wpływu różnych parametrów procesu na rozkład produktów i są stosowane do identyfikacji korzystnej przestrzeni projektowej dla procesów ADC w celu maksymalizacji wydajności pożądanych gatunków DAR, a także oferują narzędzie do oceny innych warunków syntezy i celów optymalizacji.

Dowiedz się więcej i zarejestruj się juz teraz